痴呆症

截图来源：The Lancet

· 概述 ·

2019年全球痴呆症患者估计在5700万人，到2050年预计将增加到1.53亿人。近20年年龄别痴呆症患病率（age-specific dementia incidence rates）在高收入国家及地区中有所下降，这提示对于痴呆症相关危险因素的干预是有意义的，但由于低收入国家及地区人均寿命亦显著延长，全球痴呆症患者仍呈大幅增加趋势。The Lancet（《柳叶刀》）常务委员会于2024年7月31日发布了《2024年痴呆症预防、干预和照护报告》，委员会构建了三角互证框架，采用系统回顾、荟萃分析、孟德尔随机化等方法进行危险因素与痴呆症发生之间的因果关系论证，在2020年报告所提出的预防痴呆症的12项可干预危险因素的基础上新增了2项，即未治疗的视力受损和低密度脂蛋白（LDL-C）水平过高。同时，该报告提示如有效干预所有14项危险因素或可预防或延缓45%的痴呆症发生。

2024报告｜14项可控危险因素

未治疗的视力受损

全球50岁及以上人群中可通过配镜等方式避免的视力受损或失明者可占人群总数的12.6%。经随访3.7-14.5年，视力受损与痴呆相关（RR 1.47）。视力受损的病因中以白内障（HR 1.17）、糖尿病性视网膜病变（HR 1.34）为主，青光眼、年龄相关黄斑变性未观察到相关性。基线患有白内障的患者经白内障手术治疗后随访20年可见痴呆发生风险低于未手术者（HR 0.71）。

LDL-C水平过高

高LDL-C水平（＞3mmol/L）与痴呆风险增加相关（HR 1.33）。LDL-C水平每增加1mmol/L，全因痴呆症发病率增加8%。基线＜65岁者在10年、10年后发生认知障碍或痴呆症的风险均高于基线＞65岁者，这提示高LDL-C水平为中年时期的危险因素。服用降脂药物者并未观察到更高的痴呆发生率。总胆固醇水平、高密度脂蛋白（HDL）水平与痴呆发生风险的关系尚无定论。饮食、运动对LDL-C水平影响甚微。他汀类药物已被发现可降低全因痴呆和阿尔茨海默病的发生风险。

受教育水平低

受教育程度更高、职业复杂性更大均与痴呆症风险降低相关，各研究中HR多在0.63-0.80。但已开展的认知训练干预性研究显示收效有限，可能与覆盖认知功能广度不足、刺激的密集程度不足、刺激方式对患者吸引力不足、启动太晚等多种因素相关。

听力受损

基线存在听力受损的患者在5年及以上随访时痴呆症患病RR可达1.28-2.39。佩戴助听器可显著降低认知下降程度、痴呆症发病风险（HR 0.81-0.83），并将轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）患者进展至痴呆症的中位时间从2年延长至4年。

高血压

收缩压增加与痴呆风险增加相关（HR 1.02-1.42），服用降压药物可减低这一影响（HR由1.42降至1.13）。尚无应用不同降压药物对痴呆风险影响的直接比较研究，系统回顾提示应用血管紧张素II受体阻滞剂（ACEI）和钙离子通道阻滞剂（CCB）类药物比应用其他种类降压药物的患者发生痴呆风险更低。

吸烟

吸烟增加痴呆风险（HR 1.6），且在中年开始吸烟者中比在晚年开始吸烟者中更为显著。戒烟可降低痴呆发病风险（HR 0.92），且在65岁之前戒烟者中更为明显（HR 0.80）。

肥胖

中年起发生的肥胖与全因痴呆相关（RR 1.31），腰围较大者认知障碍和痴呆的风险更高（HR 1.10）。在矫正糖尿病、高血压、卒中、血脂水平等其他肥胖者好发的容易影响认知的混杂因素后，可见到对超重或肥胖患者干预（减重至少2kg）中位时间6个月后可见认知改善；相较于接受减重手术的人群，这一获益在饮食控制及运动减重的人群中更为显著。

抑郁症

抑郁症和痴呆症的因果关系是双向的。患抑郁症增加痴呆发生风险（RR 1.38-3.41），同时应用药物、心理咨询或联合治疗干预抑郁症的患者发生痴呆的风险低于未治疗组（HR 0.69）。

缺乏身体活动

维持最佳身体活动水平者10年后患痴呆的风险低于持续不活动者（HR 0.75），且低于逐渐增加至最佳水平者（HR 0.83）。任何年龄段开始的锻炼对认知均有益处，且与活动持续时间、强度、类型均相关。

糖尿病

2型糖尿病发病年龄每提前5年，痴呆发病风险就会增加（HR 1.24），直到发病年龄达到70岁。糖尿病对认知的影响可能与多种机制相关，包括大血管、微血管病变，全身炎症标志物（如CRP）水平增高，以及继发于胰岛素抵抗的β淀粉样蛋白毒性增加、tau蛋白过度磷酸化、氧化应激和神经炎症等。降糖药物对于认知的作用尚不明确，个别研究显示应用SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂者痴呆风险更低。

过量饮酒

中年时期起每周摄入超过168克乙醇与痴呆风险增加相关（RR 1.18）。过量饮酒者减少酒精摄入量，或持续少量饮酒，与痴呆风险降低相关。

创伤性脑损伤

traumatic brain injury, TBI

在中低收入地区TBI最常见于交通事故，而在高收入地区最常见与跌倒和暴力，且最常由酒精促成。TBI增加痴呆风险（RR 1.66-1.84），并可使痴呆发生时间提前2-3年。在体育运动中加强头部保护、限制头球练习、避免头部受伤后立即恢复体育训练等措施已得到越来越多的重视。

空气污染

PM2.5每增加1μg/m3，痴呆风险增加（HR 1.03），空气质量好转可见痴呆风险下降。

社交隔离

社交隔离者相较于社交接触频繁者痴呆风险更高，但由于对社交隔离定义不同、随访时间不同RR异质性较大。UK Biobank将社交隔离定义为符合下列3项中的2项者：1）独居；2）每月与家人或朋友见面少于1次；3）不参加每周小组活动。涵盖辅导员领导的社交小组、计划月度社交活动等方法的联合干预随机对照试验可见干预组认知小幅度改善。

·生命历程中的危险因素变化·

委员会使用了HUNT研究中所有37000名45岁及以上受试者的数据来估计14个共通的危险因素（即危险因素聚类分析)。该研究是一项纵向的、基于人群的健康问题研究，研究对象是挪威北特伦德拉格县20岁或以上居民。最终估计所有14个危险因素的总人群归因分数（population attributable fraction, PAF）为45.3%。

原文Figure 9：14个可干预的痴呆危险因素的生命历程模型

原文Table 1：14个危险因素相关痴呆的患病率、共同度、RR、未加权和加权的PAFs

·其他潜在可干预的危险因素·

除上述14项危险因素外，仍有部分危险因素已显示出干预后可见痴呆发生风险降低，但因数据不足未纳入报告模型。包括：

睡眠、饮食、感染与全身炎症、口腔疾病、双相情感障碍、精神分裂症等精神障碍、焦虑症、创伤后应激障碍、围绝经期和激素替代疗法、多重共病和衰弱。

痴呆症相关生物标记物

原文Figure 1

患者大脑中出现的神经病理改变的类型[包括：重度神经炎斑块、高Braak分期（缠结）、微梗死、大梗死、路易小体、LATE-NC分期＞1]越多，以后发生痴呆的风险越高。耐受神经病理改变而不出现痴呆相关临床表现的能力即为认知储备（cognitive reserve）。认知障碍患者的β淀粉样蛋白和tau蛋白生物标记物有助于确认AD病理学的存在，但无法明确该病理学变化是否为导致患者症状发生的原因。β淀粉样蛋白和tau蛋白生物标记物同时存在的确提示患者罹患痴呆可能性增加，影像学中见到神经系统退行性改变进步增加这一风险。虽然目前在将血液生物标记物（如磷酸化的tau蛋白）用于预测痴呆发病方面取得了一定进展，但尚未完全实现。

·干预措施的可能作用机制·

原文Figure 2

委员会提出进行针对上述14项危险因素进行干预可预防并延缓痴呆的发生机制主要有4种，即减少血管损害、减少痴呆相关神经病理病变、减少应激和炎症、建立认知和大脑储备。委员会倡议针对每种危险因素均采取干预措施以预防、延缓痴呆发生。

痴呆症诊断后的干预

如患者已符合痴呆症诊断，委员会建议针对此类患者的干预措施需要个体化制定，需要考虑生活环境、家庭情况、照护支持等。

应当治疗神经精神症状，建议采用照护协调下的多组分干预措施，明确的证据表明护理协调的多成分干预是有帮助的。身体活动干预还可以减少精神症状，并且对痴呆症患者保持愉悦和意义感有重要意义。活动干预（activity interventions）还可以减少神经精神症状，对痴呆症患者保持快乐和目标很重要。没有证据表明运动锻炼可以用于干预神经精神症状。

药物治疗方面，阿尔茨海默病和路易体痴呆患者应用胆碱酯酶抑制剂和美金刚可见短期及长期获益。抗β淀粉样蛋白抗体的应用进展有限，少数临床试验显示用药18个月后认知下降程度减少27%-35%，但纳入的患者基线认知下降轻微、合并症少，且药物价格昂贵，不良反应突出，尚无证据体现其长期有效性或安全性。

总结与展望

委员会指出，对于痴呆症危险因素的干预应遵循 “the earlier, the better; the longer, the better” 的原则，尽早、尽量长程地进行干预。此外，由于每一个体均可能存在多种危险因素共同作用，且不同危险因素对不同人群的影响程度可能是不同的，应当着力于危险因素的综合干预、干预具有共通性的危险因素。

2024年报告进一步提示现在在痴呆的预防、风险降低、临床诊断和治疗等方面均取得了不同程度的进展。比任何时候更能改善个体生活质量、减轻照护者负担、节约社会成本的时候，就是当下。